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santeMARDI 25 AVRIL 2017
Alzheimer: le casse-tête des chercheurs
Malgré un nombre important de projets de recherche sur cette maladie neurodégénérative, un traitement n’est pour l’heure pas disponible. Tour d’horizon des pistes aujourd’hui suivies.
Par Yann Bernardinelli

La maladie d’Alzheimer touche 119’000 personnes en Suisse et 47 millions dans le monde. Cette augmentation s’explique par le vieillissement de la population et non par une progression de la maladie. Aujourd’hui, les possibilités offertes par la médecine se limitent à l’atténuation des symptômes. Plusieurs études cliniques menées sur des produits à même de stopper sa progression se sont soldées par des échecs. Malgré ce bilan, les chercheurs ne baissent pas les bras et poursuivent leurs investigations.

Pas qu’une perte de mémoire

La maladie d’Alzheimer est une maladie chronique évoluant pendant des dizaines d’années sans symptômes apparents, ou alors très discrets, assimilés au simple effet du vieillissement. Comme d’autres démences, elle se caractérise par la baisse des capacités cognitives. «Le terme Alzheimer a tendance à être utilisé comme un fourre-tout pour désigner les démences liées à l’âge. Or, il s’agit d’une maladie définie par des symptômes précis et qui ne doit pas être confondue avec d’autres, même si elles sont proches ou associées», précise Jean-François Démonet, neurologue et directeur du Centre Leenaards de la mémoire du CHUV (CLMC).

La première de ses spécificités est l’apparition de lésions du tissu cérébral. A long terme, elles conduisent à la mort des cellules nerveuses et à une atrophie du cerveau. La conséquence est l’apparition de déficits cognitifs comme les facultés de réflexion, de mémorisation et de planification. Le neurologue ajoute que la région du cortex appelée hippocampe est atteinte de manière précoce avec un effet direct sur la mémoire épisodique (nouveaux événements) et sur les facultés d’orientation dans l’espace.

La dégradation est progressive: des plaques formées d’agrégats de protéine bêta-amyloïde (lire l’encadré ci-dessous) s’accumulent anormalement entre les cellules. De plus, les neurones se remplissent d’enchevêtrements de fibres dus à une protéine dénommée Tau (lire l’encadré ci-dessous).

Des facteurs génétiques sont à l’origine de deux formes distinctes de la maladie. La forme familiale est rare et se déclare de manière précoce, entre 30 et 65 ans, alors que la forme sporadique se manifeste après 65 ans. «Malgré cette différence temporelle, la maladie semble avoir les mêmes caractéristiques moléculaires liées à Tau et aux bêta-amyloïdes», poursuit Jean-François Démonet. Des mutations génétiques sont responsables de la forme familiale alors que les origines de la forme sporadique sont plus nombreuses. Elles peuvent également être génétiques.

Le combat contre l’amyloïde

Tenter de diminuer l’accumulation et la propagation des plaques de bêta-amyloïde par immunothérapie a été la stratégie la plus exploitée ces dernières décennies. Des anticorps sont créés pour reconnaître le bêta-amyloïde, puis le système immunitaire entame la dégradation des plaques et freine la progression de la maladie. Malheureusement, comme d’autres produits par le passé, le Solanezumab du laboratoire pharmaceutique américain Eli Lilly vient d’être abandonné lors des essais cliniques de phase 3 (novembre 2016). Lors de cette dernière étape avant la demande d’autorisation de mise sur le marché, le traitement n’a pas montré un ralentissement significatif du déclin cognitif chez les malades.

Ces échecs à répétition suggèrent peut-être que le bêta-amyloïde est une mauvaise piste pour combattre la maladie. La société lausannoise AC Immune y croit encore. Elle a développé le Crenezumab, un anticorps qui diffère sensiblement des autres produits: «Premièrement, il vise un spectre plus large du métabolisme du bêta-amyloïde, explique Eva Schier, responsable de la communication au sein de l’entreprise. D’autre part, il ne s’agit pas du même type d’anticorps. Les études cliniques négatives ont montré que la réponse immunitaire induite générait des effets secondaires sérieux. Les doses ont dû être réduites jusqu’à n’avoir plus d’effet sur la maladie, menant à l’arrêt des investigations. Nos résultats montrent beaucoup moins d’effets secondaires et nous pouvons maintenir des doses efficaces.»

De plus, l’Aducanumab, de la société américaine Biogen, a obtenu des résultats cliniques très encourageants publiés dans «Nature» en septembre 2016. «L’essai clinique de cette molécule est d’ailleurs en cours au CLMC», indique Jean-François Démonet.

Néanmoins, le rôle du bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer reste controversé. «Des personnes âgées saines d’esprit sont remplies de plaques amyloïdes dans leur cerveau», souligne Jean-Yves Chatton, neuroscientifique et responsable de la plateforme d’imagerie UNIL-CHUV. Il existe une corrélation claire entre bêta-amyloïde et la maladie, mais «corrélation n’est pas causalité», précise Nicolas Toni, chercheur en neurosciences à l’Université de Lausanne. L’enjeu consiste donc à identifier les mécanismes initiaux de la maladie, à ce jour inconnus.

Les pistes alternatives

D’autres pistes sont suivies pour élucider ces mécanismes avec la perspective de développer de futurs traitements. Jean-Yves Chatton vient d’obtenir une bourse de la Fondation Synapsis à cet effet. Le neuroscientifique compte prévenir la mort neuronale en se basant sur deux observations. Premièrement, le métabolisme énergétique cérébral, c’est-à-dire la manière dont le cerveau utilise l’énergie nécessaire à son fonctionnement, est déréglé. Deuxièmement, un type de cellules présentes dans notre cerveau, les astrocytes, sont moins touchées par la maladie que les neurones. «Nous allons les utiliser pour protéger les neurones. Comme les astrocytes participent à la distribution de l’énergie aux neurones, elle peut être augmentée en modifiant génétiquement les astrocytes», indique Jean-Yves Chatton. De telles démarches ont déjà montré un effet neuroprotecteur en laboratoire.

Quant à Nicolas Toni, il tente d’identifier les facteurs qui stimulent la régénération des neurones. Car lorsque Alzheimer se déclare, un trop grand nombre d’entre eux sont déjà morts. «Pour guérir, il faudrait les remplacer!» indique le chercheur. Si le cerveau peut régénérer une partie de ses neurones grâce à la neurogenèse, spécialement dans l’hippocampe, cette capacité régénératrice est limitée et ne perdure pas avec le vieillissement. «Nous avons identifié la D-Serine. Sa sécrétion est contrôlée par les astrocytes et elle améliore la survie des jeunes neurones.» De même, des chercheurs s’intéressent aux lésions vasculaires cérébrales observées chez les patients Alzheimer. Afin de déterminer s’il existe un lien de cause à effet, un projet européen nommé CoStream impliquant des partenaires suisses vient d’être lancé. Giovanni Frisoni, responsable du Centre de la mémoire des HUG, y participe et précise qu’il ne s’agit pas d’AVC au sens habituel, mais d’une affection des petits vaisseaux. «Les lésions sont lentes et progressives et causent la perte de neurones», dit-il. Les chercheurs pensent que l’amyloïde qui se dépose dans la paroi des vaisseaux pourrait expliquer en partie ces lésions.

La course au diagnostic

La clé serait de détecter la maladie avant les premiers signes cognitifs pour stopper sa propagation. Pour améliorer le dépistage, une équipe de chercheurs à Bonn, en Allemagne, a développé un test de navigation dans un labyrinthe virtuel qui permettrait de déterminer si le patient présente des risques dès 30 ans. Des tests similaires sont utilisés au CLMC. «La mémoire est une sorte de navigation, tester les capacités d’orientation est plus efficace que de faire apprendre une liste de mots aux patients, explique le directeur Jean-François Démonet. Si la mémoire épisodique est clairement inexistante au stade avancé, en détecter les défauts au stade précoce est plus délicat.» Pour ce faire, le centre participe au développement de tests de plus en plus sensibles
en utilisant la réalité virtuelle.

Mais un problème de taille est lié au diagnostic: Alzheimer peut être confondue avec d’autres démences générant des troubles cognitifs similaires. Il est capital de les distinguer selon Jean-François Démonet. Pour ce faire, le CLMC a mis en place des équipes multidisciplinaires chargées de l’ensemble des pathologies du cerveau âgé. Ces disciplines se situent à l’interface entre clinique et recherche et incluent la neuropsychologie, la biologie, la neurologie, la gériatrie, la psychiatrie, l’imagerie cérébrale et les prestations médico-sociales aux patients et leurs familles.

Les progrès technologiques ne font donc pas toute l’innovation autour de la maladie d’Alzheimer: une prise en charge clinique renouvelée y joue également un grand rôle.
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ENCADRE

L’atteinte du tissu cérébral

La théorie des plaques
Le bêta-amyloïde naît de la découpe d’une protéine appelée APP (Amyloid Protein Precursor), normalement présente dans le cerveau. Celle-ci, située dans la membrane des neurones, est importante pour le développement et la survie de ces derniers. Un dysfonctionnement du mécanisme de découpe entraîne la production accrue du bêta-amyloïde, qui finit par former les plaques accusées d’être à l’origine de la mort neuronale puis des pertes cognitives associées à l’Alzheimer.

L’architecture cellulaire de Tau
En temps normal, le rôle de la protéine Tau est de maintenir l’architecture des microtubules, des «rails» qui assurent le transport des nutriments et autres molécules indispensables aux neurones. Suite à des modifications chimiques, la protéine devient «collante» et s’agglutine, provoquant la dégénérescence neuronale.
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Une version de cet article est parue dans In Vivo magazine (no 11).

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